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Frontiers Media SA科學期刊 藥理學2021年1月15日報導：

作者：陳博聖、黃俊傑、劉紹祥、洪義圖、李美櫻、林偉鴻、林源泉、李岳倫 

隸屬：京禾中醫診所、台東基督教醫院中醫部、國研院儀科中心、漢補世家中醫診所、女中醫師協會、中心綜合醫院、台北市中醫師公會、國衛院癌症研究所、中國醫藥大學生醫所。’

解開中醫藥有效治癌的奧秘

中醫癌症治療的六種策略

中醫指出，人們由於免疫力的不平衡而生病。包括癌症在內的各種疾病，也可能是由內部或外部的惡疾引起的，或者是由於人體無法平衡內部或外部的刺激性引起的 (Nagi et al., 2014)。中醫治療癌症已有很長的歷史。關於腫瘤的診斷和治療在2000年前的古代中醫文獻中已有討論，例如《黃帝內經》。主要概念是增強機體抵抗力和消除病原體，並治療表現和根本原因。寶貴的遺產為中醫藥治療癌症的創新和發展奠定了基礎(Liu et al., 2015)。在這裡，我們試圖提供有關腫瘤中醫發展的見識，並解釋中醫從業者如何通過基於新發現的證據的現代科學語言和術語通過六種中醫常規策略來治療癌症（表1）。

1.扶正祛邪

第一個原理是扶正祛邪法（FuZhengQuXie method），字面意思是增強身體的抵抗力（重要的氣）和支持健康的能量消除致病因素（驅邪）。它在中醫疾病治療中起著核心作用，並經常引起中醫的共鳴。

“正”被定義為正常的氣，這是一種健康的能量。當這種正義的力量不足時，人們就會生病 (Leong et al., 2015)。

在這種方法中，中藥通常使用靈芝（Lingzhi or Reishi），茯苓（Poria）和其他物種的真菌作為藥物。真菌含有β-葡聚醣或多醣，已知可以增強免疫系統的作用(Driscoll et al., 2009)。

不幸的是，只有實驗室數據可用，並且缺乏來自臨床試驗的蘑菇抗癌作用的證據(Jiang et al., 2017)。

最近，觀察到β-葡聚醣誘導的訓練免疫可以通過代謝重編程並維持三羧酸循環的完整性來逆轉脂多醣誘導的免疫麻痺(Domínguez-Andrés et al., 2019）。

與這些發現一致的是，TME(腫瘤微環境)中免疫細胞的代謝重排可能會增強抗腫瘤免疫力 (Li et al., 2019).。

β-葡聚醣已被用作潛在的癌症免疫療法，因為它靶向巨噬細胞（Camilli et al., 2018; Cassetta and Kitamura, 2018; Domínguez-Andrés et al., 2019; Li et al., 2019）和NK細胞（Chiba et al., 2014; Okabe and Medzhitov, 2014）。

有趣的是，β-葡聚醣可能會在接受癌症治療的患者中恢復NK細胞。

β-葡聚醣還可以增強骨髓損傷後的造血功能(Cramer et al., 2006）並調節化療後的骨髓生成（Mitroulis et al., 2018）。

免疫系統不僅應被視為具有對抗病原體的傳統概念，而且還應保持組織和全身的動態平衡(Rankin and Artis, 2018）。

β-葡聚醣誘導的通過病原體識別受體（PRR）產生的經過訓練的免疫力（先天免疫記憶）可能是扶正祛邪作為中藥作用的潛在機制(Rubartelli and Lotze, 2007; Nagi et al., 2014).

 

2.清熱解毒法

第二個原則是清熱解毒法（QingReJieDu method），其定義是清除熱量和有毒物質。導致毒性的熱源（火氣）被認為是氧化應激和炎症。

它在各種組織和器官的細胞水平上引起損傷，從而導致心血管疾病，肝損傷，自身免疫，肺部疾病，生殖系統疾病，視網膜病，神經毒性，神經退行性疾病和致癌作用（Kohen and Nyska，2002）。

清熱解毒法是中醫治療癌症的原理之一，它可以平衡氧化應激和排毒，包括調節能量代謝和減少有害代謝物的含量。

氧化應激和氧化還原信號的調節對於調節癌症幹細胞狀態和轉移的平衡至關重要 (Luo et al., 2018)。

腫瘤細胞分泌炎症因子，促進腫瘤微環境中的炎症。炎症還會抑制癌症患者的免疫反應(Coussens and Werb, 2002; Kuo et al., 2020)。

當病理過程中出現“熱邪”或“熱毒素”時，中醫採用清熱解毒法治療癌症。

有兩種常用的中藥處方/配方：三黃瀉心湯和黃連解毒湯，用於清熱解毒（表1）。

配方為三黃瀉心湯，由黃連，黃芩 ，掌葉大黃等三種中藥組成。

這兩種湯劑均由黃連 和黃芩組成。黃連 中的黃連素(Berberine)可以抑制癌症中的炎症(Cheng et al., 2008; Huang et al., 2020)。

黃芩中的脫鎂葉綠(甲酯-)酸(Pheophorbide)能夠誘導腫瘤細胞凋亡 (Chan et al., 2006)。

黃芩中的黃芩素具有抗炎活性，可以誘導腫瘤細胞凋亡(Chen et al., 2013; Xiao et al., 2015)。

此外，先前的報導表明，黃連解毒湯以真核細胞延長因子2為靶點，以減弱肝細胞癌的癌症進展 (Wang et al., 2015b)。

另一方面，中藥認為花椰菜和西蘭花屬於一種食品，稱為“甘寒養陰”。這些蔬菜可溫和地冷卻身體，並維持基於營養的修復系統。

根據最近對十字花科蔬菜的研究結果，其功能歸因於一種名為蘿蔔硫烷（SFN）的物質。

它通過促進Nrf2核易位以誘導與排毒和抑制氧化應激有關的基因的表達來提高II期酶系統的活性(Traka et al., 2014).。

此外，亮氨酸拉鍊蛋白(Nrf2)調節線粒體酶的表達以恢復細胞活力(Holmström et al., 2016)。

此外，吲哚-3-甲醇（I3C）是十字花科蔬菜中作為天然芳烴受體（AHR）配體存在的化合物，可通過維持腸道幹細胞穩態和屏障完整性來防止炎症損害（Metidji等，2018）。

新發現還表明，通過I3C介導的WWP1抑制來重新激活PTEN腫瘤抑制因子是一種潛在的癌症治療策略（Lee and Chen，2019）。

含有多酚類化合物（例如鞣花單寧（ETs）和鞣花酸（EA））的中藥提取物，可通過Nrf2途徑調節微生物代謝產物的水平來增強屏障完整性 (Ito, 2011; Singh et al., 2019)，從而提供了清熱解毒的線索。

 

3.活血化瘀法

第三個原理是活血化瘀法(HuoXueHuaYu method)。癌細胞，成纖維細胞，免疫細胞和脈管系統內皮細胞由腫瘤微環境（TME）組成。

它們在TME((腫瘤微環境))中的相互作用通過在整個環境中分泌細胞因子和其他物質來確定癌症組織的性質和性質，這對於腫瘤的進展和轉移至關重要 (Kuo et al., 2020)。

微環境中的癌組織依靠血管生成來滿足其對營養和氧氣的需求。血管生成後血管的形成也成為轉移的途徑。

然而，腫瘤相關血管的網絡是混亂且滲漏的，這增加了間質液（IFP）的壓力和運輸的難度。

血管塌陷導致缺氧的腫瘤區域。此外，低氧腫瘤細胞的糖酵解性質會酸化TME(腫瘤微環境)中的pH。

低氧和酸性TME(腫瘤微環境)有助於遺傳和表觀遺傳學改變，從而增強其發炎和侵略性(Schaaf et al., 2018)。

這種高度異常的血管生成有助於維持免疫抑制性TME(腫瘤微環境)，並使癌細胞逃避免疫監視並抵抗免疫治療 (Fukumura et al., 2018)。

因此，採用了血管正常化的策略來減少過度的血管生成並增加免疫細胞的浸潤，從而進一步增強聯合免疫療法的協同作用(Huang et al., 2012; Sung et al., 2019).。

此外，血管運輸的困難還導致癌症-血小板相互作用，血小板活化，凝血和血栓栓塞，從而保護癌細胞免受剪應力和免疫學攻擊並有助於形成新的轉移（Lu et al。，2019）。

 

從中醫的角度來看，腫瘤發生的起源是由痰瘀氣阻介導的。這被解釋為血管運輸的困難導致低氧和酸性TME(腫瘤微環境)觸發炎症和免疫抑制(Chung et al., 2013; Jain, 2014)，因為代謝重編程為癌細胞的糖酵解性質而加劇了這種情況。

如果治療能夠抑制廣泛的血管生成並使血管正常化，則是一種很有前途的方法。

同時，該療法可消除血栓形成並改善炎症性TME(腫瘤微環境)，從而促進免疫細胞的浸潤並激活CD8 ⁺ T細胞。

含有各成分藥理作用的中藥處方通過抗血管生成，抗炎，抗血栓形成和促進血液循環對癌症產生影響。

例如，抵當湯中的苦杏仁甙具有抗炎作用，丹參中的丹參酸和丹參中的冬蟲夏草均具有抗炎作用。具有抗發炎和抗血管生成的活性（Zhang et al。，2010 ; Zhang et al。，2018 ; Liu et al。，2020）。

在另一方面，在水蛭素水蛭蕷（抵當湯）具有抗血栓activitity（Wildenrath，1995）（表1）。

由於癌症免疫療法在癌症治療階段起著重要作用，並且幾種治療方法已針對低氧TME(腫瘤微環境)改善了抗血管生成療法的臨床效果(Rapisarda and Melillo, 2012; Sennino and McDonald, 2012)，作為一種增加血管免疫細胞浸潤並進一步增

強聯合免疫療法的策略，有望提高中藥的血管正常化水平。

 

4.軟堅散結法

第四個原理是軟堅散結法（RuanJianSanJie方法），這意味著軟化和分解硬質物質並分散病原質地的積累。

根據臨床試驗，含有細胞外基質（ECM）成分的中藥處方可對增生或腫瘤起到治癒作用。

使用這種方法，中醫從業人員就在古代使用了海藻，腕果甲（Carapax trionycis，鱉甲）甚至外來動物材料。

最近，TME(腫瘤微環境)及其細胞基質已顯示出在癌症治療中的重要作用(Pearce et al., 2018; Tlsty and Gascard, 2019)。

該方法可以轉換為重組TME(腫瘤微環境)的ECM(細胞外基質Extracellular Matrix,)。

當前，具有高基質TGFβ活性的浸潤性腫瘤邊緣被認為與不含T細胞的腫瘤有關。

TGFβ信號傳導已成為治療靶標 (Mariathasan et al., 2018; Tauriello et al., 2018).。

禮來公司正在開發的TGFβ抑製劑Galunisertib處於II期臨床試驗中，用於治療肝細胞癌（Harjes，2018）。

鱉甲（鱉甲），從殼中國傳統醫藥始發中華鱉Wiegmann，也被用作肝纖維化的候選治療方法。它的活性成分通過減少培養的肝星狀細胞（HSC）中的Smad三磷酸化來干擾TGF-β1信號傳導，而肝星狀細胞是產生ECM(細胞外基質Extracellular

Matrix,)的主要細胞（Hu et al。，2013）。

在過去的幾年中，許多研究都集中在具有抗血管生成活性的軟骨成分上(Moses et al., 1990; Patra and Sandell, 2012; Foradori et al., 2014).。

最近，據報導，ECM的組成部分硫酸化透明質酸（sHA）降低了成纖維細胞中TGF-β1的生物活性(Koehler et al., 2017)。

來自動物的ECM成分，即軟骨，具有豐富的糖胺聚醣，具有抗血管生成活性和其他功能。

巧合的是，FDA批准的藥物Catrix ^®從牛氣管軟骨（BTC）衍生的已被用於治療傷口(Prudden et al., 1964)和治療癌症(Prudden et al., 1964)，類似於中藥中的Carapax Trionycis（Biejia）。對這種類型的串擾的其他研究將揭示ECM(細胞

外基質Extracellular Matrix,)如何調節TME(腫瘤微環境)。

 

5.化痰祛濕

第五項原則是“化痰祛濕”法，它被定義為通過代謝消除水和廢物。

代謝性疾病是複雜的代謝失調簇，通常包括肥胖，胰島素抵抗，血脂異常和高血壓，增加了2型糖尿病，動脈粥樣硬化和心血管事件的風險。

癌症也是代謝失衡或重編程的複雜疾病 (Hay, 2016).。

許多研究表明，代謝性疾病與炎症之間存在關聯，與癌症的高發風險相關(Xing et al., 2015; Saltiel and Olefsky, 2017; Wang et al., 2019)。

溫膽湯和二陳湯對癌症的主要藥理作用可能在於調節脂質和葡萄糖的代謝以及免疫調節功能(Chen et al., 2016a)。兩種配方均由半夏和柑桔組成。半夏屬具有改善的臨床治療效果，可消除痰，消炎，降低血壓，葡萄糖和膽固醇水平 (Ji et al., 2014; Xiu et al., 2015).。網狀柑橘中的薯os皂素在消除痰，消炎和抗代謝綜合症的作用中發揮作用(Vafa et al., 2019) （表1）。

 

6.養心安神法

第六項原則是養心安神法（YangXinAnShen method），它被定義為使心靈平靜。

許多研究表明心理壓力與癌症進展和轉移之間存在關聯 (Powell et al., 2013; Shin et al., 2016)。

例如，抑鬱症與癌症患者更高的死亡風險相關 (Pinquart and Duberstein, 2010; Lin et al., 2018).。

減輕癌症患者的壓力，使他們的心靈平靜和減輕焦慮感將有助於控制腫瘤的進展，這是合理的。

公認的是，腎上腺素能神經元在很大程度上促進了腫瘤的生長和發展 (Magnon et al., 2013)。

一項激動人心的研究表明，卡維地洛(Carvedilol)是腎上腺素能信號傳導的抑製劑，它將減輕對抗頭頸癌中由腫瘤驅動的腎上腺素能神經元形成的方法(Amit et al., 2020)。

許多臨床試驗表明，癌症患者可以從中醫中受益，作為傳統治療的輔助手段 (Liu et al., 2015; Liao et al., 2017)。

可以通過恢復自主神經系統的平衡來治療加味歸脾湯來改善前列腺癌患者的疲勞和焦慮感（Tamada et al。，2018）。

回顧性隊列研究表明，酸棗仁湯治療酸棗仁湯（Cao et al。，2010）和天王補心丹（TanWangBuXinDan）改善患有抑鬱症的前列腺癌患者的整體死亡率和生存率(Lin et al., 2019)（表1）。